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PROFILAXIS DEL SINDROME DE DISTRESS RESPIRATORIO
El parto de pretérmino ocurre en un 10-12% de todos los embarazos. En muchos países industrializados, la proporción de niños nacidos antes del término (menos de 37 semanas de gestación) ha aumentado durante los últimos 20 años. Más del 90% de todas las muertes neonatales occurren entre los recién nacidos pretérmino; más de las tres cuartas partes de estas muertes ocurren entre los niños de menos de 32 semanas de gestación El parto de pretérmino es considerado la causa más importante de mortalidad perinatal por lo tanto el reducir su incidencia es prioritario para reducir la mortalidad infantil. Los niños inmaduros pueden tener numerosas complicaciones: sindrome de distres respiratorio, hemorragia intraventricular, enterocolitis necrotizante, displasia broncopulmonar, sepsis, ductus arterioso persistente y retinopatía del prematuro. El síndrome de distress respiratorio (SDR) es la complicación más frecuente del niño muy inmaduro y contribuye con una significativa proporción de morbimortalidad inmediata y a largo plazo, además de contribuir a un aumento significativo de los costos en cuidado intensivo neonatal. Se define como SDR al cuadro clínico de dificultad respiratoria compatible con membrana hialina que se presenta en los recién nacidos pretérmino con ausencia de otra malformación (hipoplasia pulmonar, hernia diafragmática, etc), debido al cual el RN necesita respiración asistida. Presenta un patrón radiográfico característico.
Objetivo: hacer recomendaciones para prevenir el sindrome de dificultad respiratoria del recién nacido pretérmino (entre 24 y 36 semanas) mediante intervenciones antenatales en mujeres embarazadas con alto riesgo de parto pretérmino e intervenciones en RN pretérmino con riesgo de SDR . Esta guía es para ser usada por médicos obstetras, neonatólogos, médicos generales y obstétricas en lo que se refiere a medidas antenatales. En lo que se refiere a intervenciones neonatales esta guía es para ser usada por neonatólogos, pediatras o generalistas con entrenamiento en recepción del recién nacido. Esta guía estará destinada a todos los trabajadores de la salud que realizan atención perinatológica, como así también a los planificadores de salud. PACIENTES
1. Mujeres embarazadas con riesgo de parto pretérmino
. mujeres sin patología con amenaza de parto pretérmino . mujeres con RPM . con alguna patología previa o gestacional: diabetes – hipertensas – otras.
2. Recién nacido pretérmino con riesgo de Sindrome de Distres Respiratorio (24-36 s.)
. sin malformaciones
INTERVENCIONES/OPCIONES DE MANEJO
· Corticoides antenatales a la madre con amenaza de parto pretérmino asociada o no a RPM y/o patología gestacionalDosis - Tipo de droga - Frecuencia · TRH + corticoides antenatales a la madre versus corticoides solamente· Digoxina IM al recién nacido versus placebo· Ambroxol versus placebo.· Surfactante profiláctico versus surfactante como tratamiento del SDR · Surfactante natural exógeno profiláctico en recién nacidos de 24 a 34 semanas versus placebo· Surfactante sintético exógeno profiláctico en recién nacidos de 24 a 34 semanas versus placebo · Surfactante natural versus surfactante sintético
RESULTADOS
Mortalidad neonatalSindrome de dificultad respiratoriaMorbilidad neonatalHemorragia intraventricular severaDisplasia broncopulmonar (definida como necesidad de O2 a los 28 días)Hemorragia pulmonarEnfisema pulmonarNeumotóraxEnterocolitisRetinopatía por O2Anormalidades del desarrollo neurológico a largo plazoInfección
Morbilidad maternaInfecciónHipertensiónHiperglucemia
C. INFANTILES Mortalidad infantil (al año de vida)Morbilidad a largo plazoDesarrollo neurológicoHipertensión arterial
EVIDENCIAS
1. Qué tipo de evidencia: Revisiones sistemáticas Investigaciones clínicas aleatorizadas
2. Estrategia de búsqueda: La estrategia de búsqueda se realizó de la siguiente forma: Términos Mesh: Respiratory distress syndrome/prevention and control Corticosteroids Betamethasone Dexamethasone Hydrocortisone Infant, premature Labor, premature Pulmonary surfactant/therapeutic use Infant, newborn
Randomized controlled trial (Pt)
La búsqueda se realizó en la Biblioteca Cochrane, MEDLINE y Biblioteca de Salud Reproductiva de la OMS. En la biblioteca Cochrane se buscaron las revisiones sistemáticas y las ICAs publicadas luego de la fecha de la última actualización de la Revisión en el Registro de investigaciones controladas (CCTR). En Medline se buscaron ICAs que hubieran sido publicadas posteriormente a la fecha de la revisión.
3. Evaluación crítica de la Evidencia La calidad de la evidencia se evaluó en base a las guías para usuarios de la literatura médica, “Cómo utilizar un artículo de terapia o prevención” (JAMA 1994) y “Cómo utilizar una Revisión Sistemática” (Carroli y col. 1998)
4. Combinación de la evidencia de distintas fuentes: Meta-análisis (Review Manager 4)
5. Análisis de la evidencia combinada: RRA, NNT (con sus intervalos de confianza) EVIDENCIA
Intervención: corticoides antenatales versus placebo
Objetivo: evaluar el uso de corticoides antenatales efectuado en las mujeres embarazadas con alto riesgo de parto pretérmino ya sea por amenaza de parto pretérmino o patología materna pre-gestacional o gestacional, para prevenir el síndrome de distress respiratorio en el recién nacido. Intervención: Corticoides antenatales vs. placebo o no tratamiento. 1a.Vía: oral versus intramuscular 1b. Dosis: 12 mg y repetir 12 mg a las 24 horas IM 6 mg cada 12 hs x 4 dosis 1c. Frecuencia: única versus semanal 1d. Tipo de droga: Dexametasona versus betametasona
a. Corticoides versus placebo
Revisiones1. Crowley P. Prophylactic corticosteroids for preterm birth (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2002. Oxford: Update Software. Fecha de la última actualización: febrero de 1999.
2. Harding JE, Pang JM, Knight DB, Liggins GC. Do antenatal corticosteroids help in the setting of preterm rupture of membranes? Amer J Obstet and Gynecol 2001, 184 (2): 131-139. Revisión
3. Pattinson R C. A meta-analysis of the use of corticosteroids in pregnancies complicated by preterm premature rupture of membranes. South African Medical Journal. 1999. 89(8). 870-873.
ICAs:
Amorim M. Corticosteroid therapy for prevention of respiratory distress syndrome in severe preeclampsia. Am J Obstet Gyn 1999; 180: 1283-1288.
Silver RK y col. Randomized trial of antenatal dexamethasone in surfactant-treated infants delivered before 30 weeks’gestation. Obstet. Gynecol 1996; 87: 683-691. Incluido en la revision.
Lewis DF y col.Preterm premature ruptured membranes: a randomized trial of steroids after treatment with antibiotics. Obstet.& Gynecol. 1996; 88: 801-805.
The Dexiprom Study Group. The use of dexamethasone in women with preterm premature rupture of membranes- a multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomized trial. South African Medical Journal. 1999; 89: 865-870.
Qublan HS, Malkawi HY et al. The effect of antenatal corticosteroid therapy on pregnancies complicated by premature rupture of membranes. Clin Exp Obstet Gynecol 2001; 28: 183-186.
b. Corticoides oral versus intramuscular
Egerman RS y col. A randomized controlled trial of oral and intramuscular dexamethasone in the prevention of neonatal respiratory distress syndrome. Amer. J. Obstet.&Gynecol. 1998; 179: 1120-1123.
c. Corticoides dosis única versus repetida
Revisión
Aghajafari F et al. Multiple courses of antenatal corticosteroids: a systematic review and meta-analysis. Amer J Obstet Gynecol 2001: 1073-1080.
ICAs
Guinn DA, Atkinson MW, Sullivan L, Lee M, et al. Single versus weekly course of antenatal corticosteroids for women at risk of preterm delivery: a randomized controlled trial. JAMA 2001 286: 1581-7.
Lee M, Davies J. Efficacy of weekly courses of antenatal corticosteroids in preterm premature rupture of the membranes. Amer J Obstet and Gynecol 2001; 184: S8. INTERVENCION: TRH + Corticoides antenatales vs. Corticoides antenatales solamente
Revisión Crowther CA, Alfirevic Z, Haslam RR. Prenatal thyrotropin-releasing hormone for preterm birth (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2002. Oxford: Update Software. Fecha de la última actualización: febrero de 1999.
ICA Crowther CA et al. Australian Collaborative Trial of Antenatal Thyrotropin-Releasing Hormona: adverse effects at 12-month follow-up. Pediatrics 1997; 99: 311-317.
INTERVENCION: USO DE SURFACTANTE
Objetivo: evaluar el uso de surfactante profiláctico en el recién nacido pretérmino, con alto riesgo de SDR, por vía intratraqueal inmediatamente luego del nacimiento.
a. Surfactante como profilaxis vs. Surfactante como tratamiento en el SDR ya instalado b. Surfactante sintético como profilaxis vs. Placebo o no tratamiento c. Surfactante natural como profilaxis vs. Placebo o no tratamiento d. Surfactante sintético como profilaxis vs. Surfactante natural como profilaxis
A. Surfactante profiláctico versus tratamiento Revisiones 1. Soll RF, Morley CJ. Prophylactic versus selective use of surfactant in preventing morbidity and mortality in preterm infants (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2002. Oxford: Update Software. Fecha de la última actualización: febrero de 2001
2. Egberts J, Brand R, Walti H et al. Mortality, severe respiratory distress syndrome and chronic lung disease of the newborn are reduced more after prophylactic than after therapeutic administration of the surfactant curosurf. Pediatrics 1997; 100: E41-E46.
3. Morley C J. Systematic review of prophylactic vs rescue surfactant. Archives of Disease in Childhood. 1997. 77(1 Special Issue SI). F70-F74. 4. Halliday H L. Overview of clinical trials comparing natural and synthetic surfactants. Biology of the Neonate. 1995. 67(supplement 1). 32-47. ICAs: 1. Iarukova N, et al. The use of Curosurf with premature infants-the prevention or treatment of the neonatal RDS. (en Bulgaro) Akusherstvo i Ginekologiia 1998; 37: 12-14. No se incluye por el idioma. 2. Sinkin RA. School-age follow up of prophylactic versus rescue surfactant trial: pulmonary, neurodevolopmental and educational outcomes. Pediatrics 1998; 101: E11. Es un estudio de seguimiento del estudio de Kendig que esta en la Revision 3. Pennefather PM. Retinopathy of prematurity in a controlled trial of prophylactic surfactant treatment. Brit. J. Ophthalmol 1996; 80: 420-4. Estudio de seguimiento.
B. Surfactante natural profiláctico vs. Placebo Revisión
Soll RF. Prophylactic natural surfactant extract for preventing morbidity and mortality in preterm infants(Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2002. Oxford: Update Software. Fecha de la última actualización: agosto de 1997.
ICA: Dambeanu JM, Parmigiani S, Marinescu B, Bevilacqua G. Use of surfactant for prevention of respiratory distress syndrome in newborn infants in spontaneous bretahing. A randomized multecentre clinical pilot-study. Acta Biomed Ateneo Parnese 1997; 68 Suppl 1: 39-45.
C. Surfactante sintético profiláctico vs. Placebo Revisión Soll RF. Prophylactic synthetic surfactant for preventing morbidity and mortality in preterm infants (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2002. Oxford: Update Software C. Fecha de la última actualización: enero de 1998.
a. Surfactante sintético: comparación entre una versus tres dosis ICA: Corbet A. Double blind randomised trial of one versus three doses of synthetic surfactant in 826 neonates weighing 700 to 1100 g. American Exosurf Neonatal Study Group. J.Pediat. 1995; 126: 969-978. Este estudio está incluido en la revision.
D. Surfactante natural versus sintético Soll RF, Blanco F. Natural surfactant extract versus synthetic surfactant for neonatal respiratory distress syndrome (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2002. Oxford: Update Software. Fecha de la última actualización: febrero de 2001.
ICAs: Bloom BR et al. Comparison of infasurf (calf lung surfactant extract) to Survanta (Beractant) in the treatment and prevention of respiratory distress syndrome. Pediatrics 1997; 100: 31-8. INTERVENCION: AMBROXOL VERSUS PLACEBO
Revisión
Crowley P. Ambroxol versus placebo prior to preterm delivery. Pre-Cochrane Review. Fecha de la última actualización: mayo de 1994. ICAs: Dani C. Antenatal ambroxol treatment doesn’t prevent the SDR in premature infants. Eur. J. Pediatric 1997; 156: 392-393. Laoag-Fernandez JB, Fernandez AM, Maruo T. Antenatal use of ambroxol for the prevention of infant respiratory distress syndrome. Journal of Obstetrics & Gynaecology Research 2000; 26: 307-312.
INTERVENCION: DIGOXINA VERSUS PLACEBO
Revisión
Soll RF. Digoxin for preventing or treating neonatal respiratoy distress síndrome (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, issue 3, 2002. Oxford: Update Software. Fecha de la última actualización: enero de 1998. ANALISIS crítico de la evidencia
INTERVENCION: CORTICOIDES ANTENATALES VERSUS PLACEBO
a. Corticoides versus placebo
Revisiones1. Crowley P. Revisión de buena calidad metodológica. Se incluye para el análisis. Evalúa corticoides antenatales versus placebo o no tratamiento en todas las mujeres de riesgo de parto de pretérmino. No existe heterogeneidad en los resultados principales.
2. Harding 2001. Revisión de buena calidad metodológica que evalúa la efectividad de los corticoides antenatales comparado con placebo en mujeres con ruptura prematura de membranas. Se incluye en el análisis de esta población.
3. Pattinson 1999. Revisión de regular calidad metodológica. No especifican los autores el criterio de selección de los estudios incluidos, ni la evaluación metodológica de los mismos. Tampoco especifica el método utilizado para el análisis de los resultados, y no hicieron test de heterogeneidad.
ICAs:
Amorim 1999. Estudio de buena calidad metodológica. Se incluye en la revisión de Crowley.
Silver 1996. Estudio incluido en la revisión de Crowley.
Lewis 1996. Estudio incluido en la revisión de Harding.
The Dexiprom Study Group 1999. Estudio de buena calidad metodológica. Se incluye en la revisión de Harding.
Qublan 2001. Estudio de buena calidad metodológica. Se incluye en la revisión de Harding.
b. Corticoides oral versus intramuscular
Egerman 1998. Estudio de buena calidad metodológica. Se incluye para el análisis.
c. Corticoides dosis única versus repetida
Revisión
Aghajafari 2001. Revisión que incluye estudios observacionales. No se toma en cuenta para el análisis de los resultados, ya que existe una investigación clínica aleatorizada que responde la misma pregunta.
ICAs
Guinn 2001. Estudio de buena calidad metodológica. Se incluye para el análisis.
Lee M. 2001. Es un análisis de subgrupo (mujeres con rupture prematura de membranas) del estudio de Guinn. No se tiene en cuenta para el análisis.
INTERVENCION: TRH + Corticoides antenatales vs. Corticoides antenatales solamente
Revisión Crowther 1999. Revisión de Buena calidad metodológica. Se incluye en el análisis de los resultados.
ICA Crowther 1997. Estudio de seguimiento a los 12 meses del ACTOBAT, investigación que comparó la eficacia del TRH en 1994. Buena calidad metodológica. Está incluido en la revisión.
INTERVENCION: USO DE SURFACTANTE
A. Surfactante profiláctico versus tratamiento Revisiones 1. Soll 2001. Revisión de buena calidad. No evalúa como punto final el SDR pero si toma en cuenta otros resultados de morbilidad contemplados en la guía. Se incluye en el análisis . 2. Egberts 1997. Revisión previa a la de Soll. No se incluye. 3. Morley 1997. Revisión previa a la de Soll. No se incluye. 4. Halliday 1995. Revisión previa a la de Soll. No se incluye
ICAs: 1. Iarukova 1998. No pudo evaluarse debido a que es un estudio escrito en Rumano. 2. Sinkin 1998. Es un estudio de seguimiento de los pacientes que participaron en el estudio de Kendig. No se tiene en cuenta. 3. Pennefather 1996. Es un estudio de seguimiento. No se tiene en cuenta.
B. Surfactante natural profiláctico vs. Placebo Revisión
Soll 1997. Revisión de buena calidad. No evalúa como punto final el SDR pero si toma en cuenta otros resultados de morbilidad contemplados en la guía. Se incluye en el análisis.
ICA: Dambeanu 1997. Estudio de regular calidad metodológica. No explica el método utilizado en la aleatorización, hay exclusiones post aleatorización, no hubo enmascaramiento (no utilizaron placebo). No se incluye en la revisión.
C. Surfactante sintético profiláctico vs. Placebo Revisión Soll 1998. Revisión de buena calidad. No evalúa como punto final el SDR pero si toma en cuenta otros resultados de morbilidad contemplados en la guía. Se incluye en el análisis.
D. Surfactante natural versus sintético Soll 2001. Revisión de buena calidad. No evalúa como punto final el SDR pero si toma en cuenta otros resultados de morbilidad contemplados en la guía. Se incluye en el análisis.
ICAs: Bloom 1997. Estudio de buena calidad. Estudia dos tipos diferentes de surfactante natural, el Infasurf y el Survanta. No se incluye en la revisión.
INTERVENCION: AMBROXOL VERSUS PLACEBO
Revisión
Crowley 1994. Revisión de buena calidad metodológica. Incluye dos ICAs de buena calidad. Se incluye en el análisis. ICAs: Dani 1997. Estudio de regular calidad metodológica. No se especifica el método de la aleatorización, si la asignación fue enmascarada , ni análisis según intención de tratamiento. La intervención no fue enmascarada, ya que se comparó el ambroxol con no tratamiento. No se incluye en el análisis. Los resultados no fueron significativos. El estudio concluye que el ambroxol no es efectivo. Laoag-Fernandez 2000. Estudio prospectivo no aleatorizado. No fue incluido.
INTERVENCION: DIGOXINA VERSUS PLACEBO
Revisión
Soll 1998. Revisión de buena calidad metodológica. Se incluye para el análisis.
SINTESIS DE LOS RESULTADOS
(Beneficios, perjuicios y riesgos)
INTERVENCION: CORTICOIDES ANTENATALES VERSUS PLACEBO
a. Corticoides versus placebo (todas las mujeres)
SDR
Los corticoides reducen el riesgo de SDR en el recién nacido de pretérmino en un 46% (entre 54-37). Cada 1000 mujeres con riesgo de parto pretérmino que reciben corticoides se evitan 115 episodios de síndrome de dificultad respiratoria en los recién nacidos (entre 135-92). Se necesitan tratar 9 mujeres con corticoides antenatales para evitar un evento de SDR (entre 7 y 11).
Muerte neonatal
Los corticoides reducen el riesgo de muerte neonatal en un 49% (entre 50-26). Cada 1000 mujeres que reciben corticoides se evitan 58 muertes neonatales (entre 60-31. Se necesitan tratar 17 mujeres para evitar una muerte (entre 16-32).
Infección materna
Los corticoides no mostraron efectos significativos sobre la infección materna.
Infección neonatal
Los corticoides podrían tener un efecto protector para reducir el riesgo de infección neonatal sin embargo este resultado no fue significativo.
a 1. Corticoides versus placebo en mujeres con pre-eclampsia
Hipertensión arterial
Los corticoides administrados a mujeres con pre-eclampsia no mostraron efectos significativos en la hipertensión arterial. Estos resultados provienen de una investigación clínica aleatorizada.
Muerte neonatal
Los corticoides administrados en mujeres con pre-eclampsia mostraron un efecto beneficioso en la muerte neonatal, disminuyendo el riesgo de muerte en el RN en un 50% entre (72 – 11). Cada 1000 mujeres con pre-eclampsia tratadas con corticoides antenatales se evitan 140 muertes (entre 200 – 30). Se necesitan tratar 7 mujeres para evitar una muerte neonatal (entre 5 y 33).
a 1. Corticoides versus placebo (mujeres con ruptura prematura de membranas)
SDR
Los corticoides en mujeres con RPM reducen el riesgo de SDR en un 44% (entre 54 y 30%). Cada 1000 mujeres con RPM tratadas con corticoides se evitan 154 niños con SDR. Se necesitan tratar 6 mujeres para evitar un evento.
Infección materna
Los corticoides no mostraron efectos significativos sobre la infección materna cuando se utilizan en mujeres con ruptura prematura de membranas.
Infección neonatal
Los corticoides no mostraron efectos significativos en la infección neonatal cuando se administran en mujeres con ruptura prematura de membranas.
b. Corticoides oral versus intramuscular
. SDR
RR 1.24 (0.84-1.82)
No hubo diferencias entre los corticoides por vía oral versus intramuscular en el síndrome de dificultad respiratoria
. Sepsis materna
RR 9.68 (1.8-73.4)
Los corticoides orales aumentan el riesgo de sepsis materna cuando se compara con la vía intramuscular.
c. Corticoides dosis única versus repetida
. SDR RR 0.95 (0.71-1.25)
. Muerte Perinatal RR 0.53 (0.18-1.55)
. Infección materna RR 1.25 (0.92-1.66)
Los efectos de los corticoides dosis única versus repetida en forma semanal no muestran diferencias para el riesgo de SDR, para muerte perinatal y para infección materna.
INTERVENCION: CORTICOIDES+TRH VERSUS TRH SOLAMENTE
SDR
El TRH no mostró efectos significativos en la disminución del SDR. Hipertensión arterial materna
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